Pierluigi Billone étudie à Milan et à Sienne la guitare, la musique de chambre et la composition. Il devient l’élève de Salvatore Sciarrino à Città di Castello. Il se rend en Allemagne, où il vit de 1991 à 2000 et se consacre à la composition. Il y est lauréat de nombreuses bourses – Akademie Schloss Solitude, Fondation Heinrich Strobel, Hamburgische Staatsoper, Kunststiftung Baden/Wurttemberg – et remporte plusieurs prix de composition – Prix de la ville de Stuttgart en 1993, Prix Busoni de l’Académie des arts de Berlin en 1996. À Stuttgart, il suit les cours d’Helmut Lachenmann.

À la suite de ses deux maîtres Sciarrino et Lachenmann, il se concentre sur la nature du son. Il puise aussi dans le free jazz et les musiques extra-européennes pour ses recherches sur la matière sonore. Après un bref retour en Italie en 2000, il décide de s’installer à Vienne. Sa musique y trouve des interprètes privilégiés comme le Klangforum Wien. Elle est diffusée par les radios allemandes et autrichiennes, est régulièrement programmée dans les festivals internationaux comme ceux de Donaueschingen – PA (2005), Phonogliphi (2011) –, Witten – TA (2005) – ou Vienne (Wien Modern). Ars Musica Bruxelles et le Festival d’Automne à Paris vont à leur tour consacrer à sa musique une importante production, notamment un concert portrait lors de ce dernier où est créé en 2010 Kosmoi.Fragmente.

Entre 2006 et 2008, puis de 2010 à 2012, Billone enseigne la composition à l’Université de Graz en Autriche. Il est aussi régulièrement invité à donner des conférences (IEMA-Ensemble Modern Académie de Francfort, Conservatoire national supérieur de Paris, Conservatorium Amsterdam, Musikuniversität de Vienne, Conservatoire de Lugano, Harvard University Boston et Columbia University de New York).

Dans sa recherche de nouvelles techniques intrumentales et d’une plus large palette de possibilités sonores, Billone pratique lui-même les instruments pour lesquels il écrit et collabore étroitement avec les interprètes, en particulier avec Emilio Pomàrico, la bassoniste Lorelei Dowling, les percussionnistes Christian Dierstein et Adam Weisman, l’altiste Barbara Maurer, les chanteurs Frank Wörner et Alda Caiello. Il consacre une large partie de son travail aux voix et aux instruments graves comme la contrebasse (UTU AN.KI LU, 1996), la voix grave (ME A AN, 1994),  la clarinette basse (1+1=1, pour deux clarinettes basses, 2006), le basson pour lequel il écrit cinq pièces solistes en 2003-2004 (cycle Legno. Edre) et plus récemment, Blaues Fragment (2010), ou avec ensemble Legno.Stele (2004), avec deux bassons solistes et Phonogliphi (2011). Il pousse au plus loin sa recherche sur le son en écrivant de longues pièces pour des instruments rudimentaires comme le springdrum – Mani.Mono, 2007) ou le verre et des ressorts automobiles pour Mani.De Leonardis (2004) ou encore des dobaci (bols japonais) Mani.Gonxha (2011). Dans cette série d’œuvres (Mani…), la main prolonge et en quelque sorte fait partie de l’instrument : ainsi  Mani.Giacometti pour trio à cordes (2000), Mani.Long, commande du Klangforum Wien pour ensemble (2001), Mani.Matta (2008) et Mani.Δίκη (2011) pour percussion.

Pierluigi Billone reçoit le prix Claudio Abbado de Vienne en 2004, le prix Ernst Krenek en 2006 et celui de la fondation Ernst von Siemens en 2010.